Akut myeloid leukemi vid barndom / annan myeloid malignitet behandling (PDQ®): behandling - hälsofrågor [NCI] -kronisk myelogen leukemi

Trots andra remission induktion hos över hälften av barn med akut myeloid leukemi (AML) behandlad med läkemedel som liknar läkemedel som används vid initial induktionsterapi är prognosen för ett barn med återkommande eller progressiv AML generellt dålig. [1, 2] uppstår cirka 50\% till 60\% av återfall inom det första året efter diagnosen, med de flesta återfall som inträffar 4 år efter diagnosen. [1] Den stora majoriteten av återfall inträffar i benmärgen, med återfall i centrala nervsystemet (CNS) är mycket ovanligt. [1] Längd av första remission är en viktig faktor som påverkar möjligheten att uppnå en andra remission; Barn med en första eftergift på mindre än ett år har väsentligt lägre eftergiftstillstånd än barn vars första remission är större än 1 år (50\% -60\% mot 70\% -90\%). [2,3,4] Överlevnad för barn med kortare första remissioner är också väsentligt lägre (ungefär 10\%) än för barn med första remiss som överstiger 1 år (ca 40\%). [2,3,4,5]

Regimer som framgångsrikt använts för att inducera remission hos barn med återkommande AML har ofta inkluderat högdos cytarabin ges i kombination med andra medel, såsom mitoxantron, [2] fludarabin och idarubicin, [6,7,8], L-asparaginas, [9] etoposid och klofarabin och etoposid. Regimer som byggts på clofarabin har också använts, [10,11,12] [bevisnivå: 2div] som har regimer av 2-kloroadenosin. [13] De standarddos cytarabinregimer som används i Förenade kungarikets forskningsråd AML 10-studie för nyligen diagnostiserade barn med AML (cytarabin och daunorubicin plus antingen etoposid eller tioguanin) har, vid användning vid återfallstillfället, producerat remissionsnivåer som liknar de som uppnåtts Med högdos cytarabinregimer. [4]

I en rapport om 379 barn med AML som återföll efter inledande behandling i de tyska berlin-frankfurt-Münster (BFM) gruppprotokoll var en andra komplett remissionsnivå 63\% och den totala överlevnaden (OS) var 23\%. ] [Bevisnivå: 3iiiA] De mest signifikanta prognostiska faktorerna i samband med ett positivt resultat efter återfall inkluderade att uppnå andra fullständiga remission, ett återfall större än 12 månader från initial diagnos, ingen allogen benmärgstransplantation vid första remission och gynnsamma cytogenetika (t (8; 21), t (15; 17) och inv (16)). En efterföljande studie av BFM-gruppen jämförde fludarabin-, cytarabin- och granulocytkolonistimulerande faktor (FLAG) med FLAG plus liposomal daunorubicin. Fyraårig operativsystem var 38\%, utan någon skillnad i överlevnad för den totala gruppen; Tillsatsen av liposomal daunorubicin ökade sannolikheten för att erhålla remission och ledde till signifikant förbättring av OS hos patienter med kärnbindningsfaktormutationer (82\%, FLAG plus liposomal daunorubicin vs 58\%, FLAG; P =.04). [15] [Bevisnivå: 1iiA] De terapeutiska framstegen inom barnsleukemi och lymfomkonsortium identifierade också varaktigheten av tidigare remission som en kraftfull prognostisk faktor, med 5 års OS-frekvenser på 54\% ± 10\% för Patienter med mer än 12 månader första remissionstiden och 19\% ± 6\% för patienter med kortare perioder med första remission [16] En retrospektiv studie av 71 patienter med återfallande AML från japan rapporterade en 5-årig OS-takt på 37\%. Patienter som hade ett tidigt återfall hade en 27\% sekundär remissionsnivå jämfört med 88\% för patienter som hade ett sent återfall. Den 5-åriga OS-frekvensen var högre hos patienter som gick till hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) efter att ha uppnått en andra komplett remission (66\%) än hos patienter som inte fick eftergift (17\%). [5]

Valet av ytterligare behandling efter uppnåendet av en andra remission beror på tidigare behandling samt individuella överväganden. Konsolideringskemoterapi följt av HSCT rekommenderas konventionellt, men det finns inga kontrollerade prospektiva uppgifter angående bidraget från ytterligare behandlingskurser, när en andra fullständig remission erhållits. [1] Icke-relaterad givare HSCT har rapporterats resultera i 5-åriga sannolikheter för leukemi-fri överlevnad av 45\%, 20\% och 12\% för patienter med AML transplanterad i respektive komplett remission, öppet återfall och primär induktionssvikt. ] [Bevisnivå: 3iiA] Den optimala typen av transplantationspreparativ regim och källa för donatorceller har inte bestämts, även om alternativa givarkällor, inklusive haploidentiska givare, studeras. [18] Ett antal studier, inklusive ett stort prospektivt centrum för internationell blod- och murgtransplantationsforskning (CIBMTR) -studie av barn och vuxna med myeloida sjukdomar, har visat liknande eller överlägsen överlevnad med busulfanbaserade regimer jämfört med total kropp Bestrålning (TBI). [19,20,21]

Det finns bevis på att långsiktig överlevnad kan uppnås hos en del av barn som genomgår en andra transplantation efter återfall efter en första myeloablativ transplantation. Överlevnad associerades med sena återfall (> 6 månader från första transplantationen), uppnående av fullständigt svar före det andra förfarandet och användning av en TBI-baserad regim (efter att ha fått en icke-TBI-regimen för det första förfarandet). [22, 23] En stor prospektiv kohortstudie som inkluderade barn och vuxna med myeloida sjukdomar visade jämförbart eller överlägset resultat med busulfanbaserade regimer jämfört med TBI. [21]

Kliniska prövningar, inklusive nya kemoterapi och / eller biologiska medel och / eller nya benmärgstransplantationer (autologa, matchade eller otillbörliga orelaterade donator-, sladdblod) -program, är också överväganden. Information om pågående kliniska prövningar finns på NCI: s webbplats.

Återfall hos barn med nedsatt syndrom

Ett litet antal publikationer adresserar resultat hos barn med nedsatt syndrom som återkommer efter inledande behandling eller som har eldfast AML. Den japanska studien för pediatrisk leukemi / lymfom rapporterade resultaten av 29 patienter med nedsatt syndrom med återfall (n=26) eller eldfast (n=3) AML. Som förväntat med nedsatt syndrom var barnen i denna kohort mycket unga (medianålder, 2 år); Återfall var nästan alla tidiga (median 8,6 månader, 80\% &12 månader från diagnosen); Och 89\% hade M7 fransk-amerikansk-brittisk klassificering. I motsats till de utmärkta resultaten som uppnåddes efter initial terapi uppnådde endast 50\% av barnen en andra remission, och den 3-åriga operativsystemet var 26\%. [24] [bevisnivå: 3iiA] ungefär hälften av barnen Genomgick allogen transplantation, och ingen fördel noterades vid transplantation jämfört med kemoterapi, men antalet var små. En CIBMTR-studie av barn med nedsatt syndrom och AML som genomgick HSCT rapporterade ett likartat dåligt resultat med ett 3-årigt OS på 19\%. [25] [Bevisnivå: 3iiA] Den huvudsakliga orsaken till misslyckande efter transplantationen var återfall, vilket Överskred 60\% Transplantationsrelaterad dödlighet var ungefär 20\%. En japansk registerstudie rapporterade bättre överlevnad efter transplantation av barn med nedsatt syndrom med hjälp av reducerade intensitetskonditioneringssystem jämfört med myeloablativa tillvägagångssätt, men antalet var mycket små (n=5) och effekten av reducerade intensitetsmetoder hos barn med AML kräver ytterligare studier. [26] [bevisnivå 3idi]

Isolerat CNS-återfall

Isolerat CNS-återfall förekommer hos 3\% till 5\% av AML-patienter i barn. [27,28] faktorer som förknippas med ökad risk för isolerat CNS-återfall innefattar följande: [27]

  • Ålder yngre än 2 år vid första diagnosen.
  • M5 leukemi.
  • 11q23 abnormiteter.
  • CNS-medverkan vid första diagnosen.

Utfallet av isolerat CNS-återfall när det behandlas som ett systemiskt återfall liknar det för benmärgsrelapse. I en studie var det 8-åriga OS för en kohort av barn med isolerat CNS-återfall 26\% ± 16\%. [27]

Återkommande akut promyelocytisk leukemi (APL)

Trots förbättringen av resultaten för patienter med ny diagnostiserad APL återkommer cirka 10\% till 20\% av patienterna.

En viktig fråga hos barn är föregående exponering för antracykliner, som kan sträcka sig från 400 mg / m till 750 mg / m. [29] Regimer som innehåller antracykliner är därför inte optimala för barn med APL som lider av återfall. För barn med återkommande APL bör användningen av arsenitrioxid som ett enda medel eller regimer inklusive all-ter retinsyra övervägas, beroende på den behandling som ges under första remissionen. Arsenitrioxid är ett aktivt medel för patienter med återkommande APL, varav cirka 85\% av patienterna erhåller remission efter behandling med detta medel. [30,31,32,33] data är begränsade för användning av arsentrioxid hos barn, även om publicerade rapporter Föreslår att barn med återfallande APL har ett svar på arsenitrioxid som liknar vuxna. [30,32,34] eftersom arsentrioxid orsakar QT-intervallförlängning som kan leda till livshotande arytmier, [35] det är viktigt att övervaka elektrolyter Nära hos patienter som får arsentrioxid och för att upprätthålla kalium- och magnesiumvärden vid midnormala intervall. [36] Användningen av monoklonal anti-CD33 / calicheamicin-antikropp som ett enstaka medel resulterade i 91\% (9 av 11 patienter) molekylär remission efter två doser och hos 100\% av patienterna (13 av 13) efter tre doser, vilket demonstrerade utmärkt aktivitet av detta Agent i återfallande APL. [37]

retrospektiva pediatriska studier har rapporterat 5-årig händelsefri överlevnad (EFS) efter att autologa eller allogena transplantationsmetoder har blivit likartade vid cirka 70\%. [38,39] vid behandling av autolog transplantation visade en studie hos vuxna patienter Förbättrad 7-årig EFS (77\% mot 50\%) när både patienten och stamcellsprodukten hade negativ promyelocytisk leukemi / retinsyrareceptor-alfa-fusionstryck genom polymeraskedjereaktion (molekylär remission) före transplantation. [40] En annan studie visade att bland sju patienter som genomgick autolog HSCT och vars celler var minimala restsjukdomar (MRD) -positiv, återföll alla på mindre än 9 månader efter transplantation. Emellertid bara en av åtta patienter vars autologa givarceller var MRD-negativa återfall. [41] En annan rapport visade att 5-årig EFS var 83,3\% för patienter som genomgick autolog HSCT vid andra molekylär remission och var 34,5\% för patienter som endast fick underhållsbehandling. [42] Sådana data stöder användningen av autolog transplantation hos patienter som är MRD-negativa i andra komplett remission som har svagt matchade allogena givare.

Nuvarande kliniska prövningar

Kontrollera för amerikanska kliniska prövningar från NCI: s lista över cancerstudier som nu accepterar patienter med återkommande barndoms akut myeloida leukemi. Listan över kliniska prövningar kan ytterligare begränsas av plats, läkemedel, intervention och andra kriterier.

Allmän information om kliniska prövningar finns också på NCI: s webbplats.

Referenser:

  1.  Webb DK: hantering av återfallande akut myeloid leukemi. Br J hematol 106 (4): 851-9, 1999.
  2.  Brunnar RJ, adams MT, alonzo TA, et al .: mitoxantron och cytarabininduktion, högdos cytarabin och etoposidintensivering för barn med återfallande eller refraktär akut myeloid leukemi: barns cancergruppstudie 2951. J Clin oncol 21 15): 2940-7, 2003.
  3.  Stahnke K, Boos J, Bender-Götze C, et al .: varaktighet av första remission förutsäger remissionshastigheter och långsiktig överlevnad hos barn med återfallande akut myelogen leukemi. Leukemi 12 (10): 1534-8, 1998.
  4.  Webb DK, wheatley K, harrison G, et al .: Resultat för barn med återkommande akut myeloid leukemi efter inledande terapi i MRL-testet för MRL 10. MRC barndom leukemi arbetsgrupp. Leukemi 13 (1): 25-31, 1999.
  5.  Nakayama H, tabuchi K, tawa A, et al .: Resultat av barn med återfallande akut myeloid leukemi efter initial terapi enligt AML99-protokollet. Int J hematol 100 (2): 171-9, 2014.
  6.  Dinndorf PA, avramis VI, wiersma S, et al .: Fas I / II studie av idarubicin ges med kontinuerlig infusion fludarabin följt av kontinuerlig infusion cytarabin hos barn med akut leukemi: en rapport från barns cancergrupp. (8): 2780-5, 1997.
  7.  Fleischhack G, hasan C, graf N et al .: IDA-FLAG (idarubicin, fludarabin, cytarabin, G-CSF), en effektiv remissionsinduktionsterapi för fattig prognos AML av barndom före allogen eller autolog benmärgstransplantation: Erfarenheter av en fas II-studie. Br J hematol 102 (3): 647-55, 1998.
  8.  Tavil B, aytac S, balci Yi, et al .: fludarabin, cytarabin, granulocytkolonistimulerande faktor och idarubicin (FLAG-IDA) för behandling av barn med akut leukemi med dålig prognos: hacettepe-erfarenheten. Pediatr hematol oncol 27 (7): 517-28, 2010.
  9.  Capizzi RL, davis R, powell B, et al .: synergi mellan högdoscytarabin och asparaginas vid behandling av vuxna med refraktär och återkommande akut myelogen leukemi - en studie av cancer och leukemi grupp B. J Clin oncol 6 (3): 499-508, 1988.
  10.  Hijiya N, gaynon P, barry E, et al .: En multicenter fas I studie av clofarabin, etoposid och cyklofosfamid i kombination med barn med refraktär eller återkommande akut leukemi. Leukemi 23 (12): 2259-64, 2009.
  11.  Jeha S, razzouk B, rytting M, et al .: fas II-studie av clofarabin hos pediatriska patienter med eldfast eller återfallande akut myeloid leukemi. J Clin oncol 27 (26): 4392-7, 2009.
  12.  Shukla N, kobos R, renaud T, et al .: fas II studie av clofarabin med topotecan, vinorelbin och thiotepa hos pediatriska patienter med recidiverad eller refraktär akut leukemi. Pediatrisk blodcancer 61 (3): 431-5, 2014.
  13.  Chaleff S, Hurwitz CA, Chang M, et al .: Fas II-studie av 2-klorodeoxiadenosin plus idarubicin för barn med akut myeloid leukemi vid första återfall: en studie om barnklinisk onkologi. Br J hematol 156 (5): 649-55, 2012.
  14.  Sander A, zimmermann M, dworzak M, et al .: följd och intensifierad återfallsterapi förbättrad överlevnad hos barn AML: resultat av återfallshantering hos 379 patienter i tre på varandra följande AML-BFM-studier. Leukemi 24 (8): 1422-8, 2010.
  15.  Kaspers GJ, zimmermann M, reinhardt D et al .: förbättrat resultat vid pediatrisk återkommande akut myeloid leukemi: resultat av en randomiserad test på liposomal daunorubicin av den internationella BFM-studiegruppen. J Clin oncol 31 (5): 599-607, 2013.
  16.  Gorman MF, ji L, ko RH, et al .: resultat för barn behandlade för återfallande eller refraktär akut myelogen leukemi (rAML): en terapeutisk framsteg inom konsumentstudien för barnsleukemi (TACL). Pediatrisk blodcancer 55 (3): 421-9, 2010.
  17.  Bunin NJ, davies SM, aplenc R, et al .: orelaterad donor benmärgstransplantation för barn med akut myeloid leukemi bortom första remission eller motståndskraft mot kemoterapi. J Clin oncol 26 (26): 4326-32, 2008.
  18.  Locatelli F, pende D, maccario R, et al .: haploidentisk hemopoietisk stamcellstransplantation för behandling av högrisk leukemier: hur NK-celler gör skillnaden. Clin immunol 133 (2): 171-8, 2009.
  19.  Woodard P, snickare PA, davies SM, et al .: orelaterad donor benmärgstransplantation för myelodysplastiskt syndrom hos barn. Biol blodmärgstransplantation 17 (5): 723-8, 2011.
  20.  Uberti JP, agovi MA, tarima S, et al .: jämförande analys av BU och CY kontra CY och TBI i full intensitetsrelaterad marvgivransplantation för AML, CML och myelodysplasi. Benmärgstransplantation 46 (1): 34-43, 2011.
  21.  Bredeson C, lerademiker J, kato K et al .: prospektiv kohortstudie, som jämför intravenös busulfan med total bestrålning av kroppsbehandlingen vid hematopoietisk celltransplantation. Blod 122 (24): 3871-8, 2013.
  22.  Meshinchi S, Leisenring WM, snickare PA, et al .: överlevnad efter andra hematopoietisk stamcellstransplantation för återkommande pediatrisk akut myeloid leukemi. Biol blodmärgstransplantation 9 (11): 706-13, 2003.
  23.  Nishikawa T, inagaki J, nagatoshi Y, et al .: den andra terapeutiska prövningen för barn med hematologiska maligniteter som återföll efter deras första allogena SCT: långsiktiga resultat. Pediatrtransplantation 16 (7): 722-8, 2012.
  24.  Taga T, Saito AM, Kudo K, et al .: kliniska egenskaper och resultat av refraktär / återfallande myeloid leukemi hos barn med nedsatt syndrom. Blod 120 (9): 1810-5, 2012.
  25.  Hitzler JK, han W, doyle J, et al .: resultat av transplantation för akut myelogen leukemi hos barn med nedsatt syndrom. Biol blodmärgstransplantation 19 (6): 893-7, 2013.
  26.  Muramatsu H, sakaguchi H, Taga T, et al .: reducerad intensitetskonditionering vid allogen stamcellstransplantation för AML med nedsatt syndrom. Pediatrisk blodcancer 61 (5): 925-7, 2014.
  27.  Johnston DL, alonzo TA, gerbing RB, et al .: riskfaktorer och terapi för isolerat centralnervesystems återfall av pediatrisk akut myeloid leukemi. J Clin oncol 23 (36): 9172-8, 2005.
  28.  Abbott BL, rubnitz JE, tong X, et al .: klinisk betydelse för involvering av centrala nervsystemet vid diagnos av pediatrisk akut myeloid leukemi: en enda institutions erfarenhet. Leukemi 17 (11): 2090-6, 2003.
  29.  Sanz MA, grimwade D, tallman MS, et al .: hantering av akut promyelocytisk leukemi: rekommendationer från en expertpanel på uppdrag av European leukemianet. Blod 113 (9): 1875-91, 2009.
  30.  Räv E, razzouk BI, widemann BC, et al .: Fas 1-försök och farmakokinetisk studie av arsentrioxid hos barn och ungdomar med eldfast eller recidiverad akut leukemi, inklusive akut promyelocytisk leukemi eller lymfom. Blod 111 (2): 566-73, 2008.
  31.  Niu C, yan H, yu T et al .: studier av behandling av akut promyelocytisk leukemi med arsentrioxid: remissionsinduktion, uppföljning och molekylär övervakning hos 11 nyanställda och 47 återkommande akuta promyelocytiska leukemipatienter. Blod 94 (10): 3315-24, 1999.
  32.  Shen ZX, chen GQ, ni JH, et al .: användning av arsentrioxid (as2O3) vid behandling av akut promyelocytisk leukemi (APL): II. Klinisk effekt och farmakokinetik hos återkommande patienter. Blod 89 (9): 3354-60, 1997.
  33.  Shen ZX, shi ZZ, fang J, et al .: alltrans-retinsyra / as2O3-kombination ger hög kvalitativ remission och överlevnad vid ny diagnostiserad akut promyelocytisk leukemi. Proc natl acad sci U S A 101 (15): 5328-35, 2004.
  34.  Zhang P: användningen av arsenitrioxid (as2O3) vid behandling av akut promyelocytisk leukemi. J biol reglerar homeost agenter 13 (4): 195-200, 1999 okt-dec.
  35.  Unnikrishnan D, dutcher JP, varshneya N, et al .: torsades de pointes hos tre patienter med leukemi behandlad med arsentrioxid. Blod 97 (5): 1514-6, 2001.
  36.  Bibehålla JT: hjärttoxicitet hos arsentrioxid. Blod 98 (5): 1632; Diskussion 1633-4, 2001.
  37.  Lo-coco F, cimino G, breccia M, et al .: gemtuzumab ozogamicin (mylotarg) som ett enda medel för molekylärt återfallande akut promyelocytisk leukemi. Blod 104 (7): 1995-9, 2004.
  38.  Dvorak CC, agarwal R, dahl GV, et al .: hematopoietisk stamcellstransplantation för pediatrisk akut promyelocytisk leukemi. Biol blodmärgstransplantation 14 (7): 824-30, 2008.
  39.  Bourquin JP, thornley I, Neuberg D, et al .: Gynnsamt resultat av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation för återfallande eller refraktär akut promyelocytisk leukemi i barndomen. Benmärgstransplantation 34 (9): 795-8, 2004.
  40.  De bOtton S, fawaz A, chevret S, et al .: autolog och allogen stamcelltransplantation som räddningsbehandling av akut promyelocytisk leukemi som ursprungligen behandlats med alltrans-retinsyra: en retrospektiv analys av den europeiska akuta promyelocytiska leukemagruppen. J Clin oncol 23 (1): 120-6, 2005.
  41.  Meloni G, diverio D, vignetti M, et al .: autolog benmärgstransplantation för akut promyelocytisk leukemi vid andra remission: prognostisk relevans av minimala restsjukdomar av pretransplantation med hjälp av revers-transkriptions-polymerasekedjereaktion av PML / RAR-alfa-fusionsgenen. Blod 90 (3): 1321-5, 1997.
  42.  Thirugnanam R, george B, chendamarai E, et al .: jämförelse av kliniska resultat av patienter med återfallande akut promyelocytisk leukemi inducerad med arsentrioxid och konsoliderad med antingen en autolog stamcellstransplantation eller en arsenitrioxidbaserad regim. Biol blodmärgstransplantation 15 (11): 1479-84, 2009.